Место трансферфакторов в комплексной терапии вирусных инфекций у детей
А.Г.Боковой
Все мысли, которые имеют огромные
последствия, всегда просты.
Лев Толстой.
Вирусные инфекции имеют глобальное значение в жизни всего человечества.
Это определяется самым значительным уровнем заболеваемости, что, несмотря на благоприятное течение у большинства больных, приводит к максимально высоким показателям смертности.
Среди острых респираторных вирусных инфекций это относится, прежде всего, к гриппу – очень опасному заболеванию у взрослых и детей и к герпесвирусным инфекциям, смертность от которых у детей лишь незначительно ниже таковой от гриппа. По данным ВОЗ только заболевания, вызванные вирусом простого герпеса (ВПГ), занимают второе место в мире
(15,8%) после гриппа (35,8%) как причина смертности от вирусных инфекций.
В России ежегодно гриппом и ОРВИ болеют около 30000000 человек.
Всего в мире от вирусных заболеваний респираторного тракта ежегодно умирает до 14 миллионов человек, из которых большинство составляют дети.
Значение острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) определяется также их отрицательным влиянием на рост и развитие ребенка в связи с формированием хронических воспалительных процессов, возможность возникновения которых связана с особенностями патогенеза вирусных инфекций и качеством иммунного ответа макроорганизма.(5,8).
Респираторные вирусы (вирусы гриппа, риносинцитиальный вирус, риновирус и др.) проникая в эпителиальную ткань слизистых оболочек верхних отделов респираторного тракта, стимулируют выработку и активное выделение провоспалительных цитокинов и хемокинов IL-1,IL-6, TNF-α, α- и β-интерферонов, MIP-1α и др. Наиболее быстро развивающаяся реакция организма на вирусы ( в течение первых часов после инфицирования) состоит во включении системы интерферонов (ИФН),блокирующих вирусную репликацию путем подавления репродукции геномных РНК и ДНК. Значительное повышение содержания этих цитокинов и хемокинов приводит к миграции в органы респираторного тракта нейтрофилов,эозинофилов, макрофагов, дендритных клеток, которые,в свою очередь, синтезируя цитокины, хемокины (и, в частности, трансферфакторы), передают информацию Т- и В-лимфоцитам, что приводит к активации Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов. Активация последних приводит к усилению синтеза иммуноглобулинов IgA,IgM,IgG в крови, секреторного IgA на слизистых оболочках. Цитотоксические лимфоциты ингибируют вирусы, главным образом синтезируя γ-интерферон , который, в свою очередь, индуцирует синтез α-интерферона, обладающего выраженным антипролиферативным и противовирусным действием.
Токсическое действие вирусов на иммунную систему приводит к уменьшению Т-лимфоцитов в тканях респираторного тракта за счет усиления процессов апоптоза а также прямого ингибирующего действия на NK-лимфоциты и нарушения структуры белков Главного Комплекса Гистосовместимости (MHC-1) на поверхности NK-лимфоцитов.
Дезорганизация иммунного ответа приводит к затяжному течению процесса воспаления и активизации оппортунистической вирусной, бактериальной и грибковой флоры ( герпесвирусы, микоплазмы,хламидии, грибы Candida albicans), которая клинически представлена различными осложнениями ОРВИ (фарингиты, трахеиты, бронхиты, отиты, ангины, синуситы, пневмонии и др.).
В свою очередь, возникновение бактериальных осложнений еще более усиливает дисфункцию иммунного ответа, что отрицательно влияет на сроки
и полноту выздоровления.
Однако, даже легкие формы вирусных инфекций всегда обусловлены некоторой недостаточностью отдельных звеньев иммунной системы – факторов гуморального, клеточного иммунитета, интерферонового статуса, cистемы комплемента. Поэтому комплексная терапия кроме противовирусных медикаментов и симптоматических средств должна включать иммунотропные препараты для адэкватной в данной ситуации коррекции иммунного ответа.
Противовирусные медикаменты.
В настоящее время известно большое количество противовирусных медикаментов, подавляющих вирусную репликацию в организме больного.
Осельтамивир, занамивир,ремантадин, рибавирин, зовиракс, ганцикловир, валацикловир, рекомбинантные интерфероны (виферон, интронг, реаферон, пегасис) и др.действуют непосредственно на вирус, ингибируя нейраминидазу и М2 каналы оболочки вируса гриппа, трансляцию нуклеиновых кислот вирусного генома, встраивают аномальные нуклеозиды в ДНК генома, тормозят процесс раздевания вируса в инфицированной клетке.
Сложные взаимоотоношения вируса и макроорганизма определяются также особенностями экспрессии генов Главного комплекса гистосовместимости у каждого конкретного больного и биологическими характеристиками данного вируса. Поэтому в клинической практике существуют рекомендации о применении озельтамивира,занамивира, римантадина ,главным образом, при гриппе, рибавирина при РС-инфекции, аномальных нуклеозидов ( зовиракс, валацикловир, ганцикловир и др.) преимущественно при герпесвирусных инфекциях.
Иммунотропные препараты
Довольно широкое применение при ОРВИ нашли препараты интерферона, индукторы интерферона, иммуномодуляторы. Они препятствуют прогрессированию инфекционного процесса. Так, препараты рекомбинантного интерферона-α2b в сочетании с витаминами С и Е (виферон) дают более выраженный противовирусный и иммуномодулирующий эффекты, обладают мембраностабилизирующей и антиоксидантной активностью. Использование интерферонов показано при различных вирусных инфекциях: гриппе, парагриппе, РС-, рино-, корона-, аденовирусной инфекции, герпесвирусных
инфекциях. Таким образом, интерфероны обладают общим противовирусным действием независимо от этиологии вирусного заболевания. Однако, длительное (более 1 месяца)применение этих препаратов, биохимически представляющих из себя гетерологичные по отношению к макрорганизму белки, сопряжено с возникновением побочных явлений (гриппоподобный синдром, высыпания на коже, кишечные расстройствав и т.д.), что существенно ограничивает их применение при затяжном или хроническом течении вирусных заболеваний. Поэтому следующим, более прогрессивным шагом в лечении иммунотропными препаратами явилось применение индукторов интерферонов (амиксин (тилорон), циклоферон, панавир, кагоцел и др.), которые при достаточной клинической эффективности не вызывают побочных реакций. В значительной степени это связано с тем, что чрезмерное повышение эндогенных α-,β-, γ- интерферонов ограничивается имеющейся в макроорганизме системой блокирования этих цитокинов.
Значительная часть иммуномодуляторов (ридостин, неовир, имунофан, иммуномакс, имунорикс, ликопид, рибомунил, бронхомунал, изопринозин, полиоксидоний и т.п.) является синтетическими припаратами и поэтому потенциально несет в себе возможность осложнений и побочных реакций.
Трансфер факторы
Наиболее комплементарны, адэкватны организму человека природные естественные, так называемые эндогенные иммуномодуляторы, основу которых составляют вещества, принимающие участие в регуляции иммунных процессов в организме человека и животных. Как известно, к эндогенным иммуномодуляторам относятся интерфероны, интерлейкины, препараты петидов тимуса, иммунокомпетентных клеток костного мозга.
В 1949 году Лоуренс обнаружил,что клеточный противотуберкулезный иммунитет можно передать от одного человека к другому посредством введения экстракта из лейкоцитов (DLE – диализируемый лейкоцитарный экстракт), часть действующих веществ которого были названы трансферфакторами (факторами переноса). Позднее эти трансферфакторы (ТФ) были обнаружены не только в крови, но и в молозиве позвоночных, а при их дальнейшем изучении было сделано важное открытие – все они по биохимическому составу и функциональным свойствам оказались одинаковыми вне зависимости от биологического вида позвоночных (человек, животные, птицы) и представляли собой 8 - 44-аминокислотные пептиды с молекулярным весом 3000 – 10000 дальтон. Универсальность трансферфакторов для большинства живых систем показала, что эти пептиды действительно являются иммуноактивными соединениями, регулирующими качество иммунного ответа – его силу, скорость и специфичность. ТФ подразделяются на три фракции: индукторы, которые обеспечивают быстрый иммунный ответ и общую готовность иммунной системы; cупрессоры, которые регулируют интенсивность иммунного ответа, предотвращая аутоиммунные реакции; антигенспецифичные ТФ с набором определенных антигенов, что позволяет быстро настраивать иммунную систему распознавать многие вирусные, бактериальные и вирусные возбудители и эффективно защищаться.
В опубликованных работах, посвященых проблеме трансферфакторов высказывается мнение авторов о том, что новорожденный впервые встречается с ТФ, получая их с молозивом матери.(13,14,15). Однако, учитывая очень небольшой аминокислотный состав этих пептидов (8 – 44 аминокислоты) и малый молекулярный вес (до 10000 дальтон) есть основания полагать, что они проникают через плаценту матери к плоду уже во внутриутробном периоде и стимулируют его лимфоциты, начиная с 3-го месяца гестационного периода – со времени формирования кровеносной системы плода. Для сравнения можно указать на γ-интерферон ( цепь из 166 аминокислотных остатков, молекулярный вес до 90000 дальтон), или М-иммуноглобулины ( IgM – молекулярный вес более 150000 дальтон), легко проникающие через неповрежденную плаценту.
Цель настоящей работы состоит в определении клинической эффективности трансферфакторов при вирусных и вирусно-бактериальных инфекциях у детей на фоне комплексной терапии в остром периоде заболеваний и при дальнейших катамнестических наблюдениях в течении 2-х лет после выписки из стационара.
Собственные наблюдения
В наших исследованиях, проведенных на базе детского боксированного инфекционного отделения Центральной клинической больницы Управления делами Президента Российской Федерации были использованы результаты
клинических и лабораторных данных 129 детей, получавших в комплексной терапии вирусных заболеваний трансферфакторы Классик и Эдвенсд и 72 ребенка, больных ОРВИ (50) и инфекционным мононуклеозом(22), получавших только комплексную терапию (контрольные группы). В группах больных с ОРВИ, получавших ТФ в стационаре (42 ребенка) и не получавших ТФ (50 детей), частота выявления различных респираторных возбудителей ( вирусов гриппа А и В - 30% от числа обследованных ; парагриппа -14% ; аденовирусов - 4% ; респираторно-синцитиальных вирусов - 6%) была одинаковой. . Клинические наблюдения проводились ежедневно в течение 6 – 10 дней пребывания больного в стационаре, лабораторные исследования – при поступлении и выписке и при дальнейших катамнестических наблюдениях с интервалами через 3,6, 12,18 и 24 месяца.
Из 129 детей, получавших ТФ, 62 лечились в стационаре.
У 42 из них были диагностированы острые респираторные вирусные инфекции с различными бактериальными осложнениями (ангина, шейный лимфаденит, отит, гайморит, бронхит, пневмония) и у 20 – герпетические инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом, вирусом герпеса 6 типа, или сочетаниями этих возбудителей. Возраст детей обеих групп, а также контрольной группы – от 1 года до 14 лет, сроки поступления в стационар – 2 – 5 день от начала заболеваний.
Все дети в составе комплексной терапии получали трансфер факторы Классик и Эдвэнсд и Плюс в возрастных долзировках: в возрасте до 3-х лет – трансфер фактор Классик (ТФК) – 1 капсула 3 раза в день в первые 10 дней болезни; трансфер фактор Эдвенсд (ТФЭ) через 5 дней 1 капсула 1 раз в день 10 дней; в возрасте старше 3-х лет – ТФК – 1 капсула 4 раза в день в первые 10 дней болезни; ТФЭ – 1 капсула 2 раза в день в первые 10 дней болезни;
трансфер фактор плюс – 1 капсула 1 раз в день в первые 10 дней болезни. После выписки из стационара всем детям был рекомендован прием трансфер факторов в тех же дозах в течение 2-х месяцев.
У обследованных пациентов проводилась оценка выраженности и длительности основных клинических симптомов заболеваний а также анализировались данные лабораторных показателей, подтверждающих диагноз и эффективность проводимого лечения.
У больных исcледовали:
- общий анализ крови;
- общий анализ мочи;
- определение в сыворотке крови антител к респираторным вирусам(грипп, парагрипп, РС- вирусы, аденовирусы, риновирусы) методом ИФА;
- определение в сыворотке крови методом ИФА IgM- и IgG- антител к вирусу герпеса человека 1-го типа (ВГЧ-1), Эпштейн-Барр-вирусу (ВГЧ-4), цитомегаловирусу (ВГЧ-5), вирусу герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6);
- определение в крови, слюне и моче методом ПЦР геномов ВГЧ-4, ВГЧ-5, ВГЧ-6;
- иммунологический статус с определением общего количества лейкоцитов, лимфоцитов, общего количества и процентного содержания Т-лимфоцитов, лимфоцитов классов CD-19,CD-3+CD-4, CD-3+CD-8, регуляторный индекс,
фагоцитоз; - определение в сыворотке крови IgM-, IgG- и IgA-антител к хламидиям и микоплазме методом ИФА.
Исследования проводились в лабораториях ЦКБ и в Центре молекулярной диагностики ЦНИИЭ.
В двух рандомизированных группах детей с ОРВИ, получавших в комплексной терапии ТФ (42 ребенка - исследуемая группа) и не получавших эти биологические продукты (50 детей – контрольная группа) при ежедневных клинических наблюдениях в течение 6-10 дней пребывания в стационаре были проведены сравнительные исследования длительности основных клинических симптомов заболеваний – повышенной температуры, интоксикации, катаральных явлений (гиперемия слизистых ротоглотки, ринит, конъюнктивит, заложенность носовых ходов), наличие аускультативных изменений в легких, кашель.
Группу из 42 детей с ОРВИ и бактериальными осложнениями , получавших ТФ мы разделили на две: 15 больных с ОРВИ, осложнившимися пневмониями (первая группа) и 27 детей с ОРВИ и иными осложнениями (отит, фарингит, ларинготрахеит, лимфаденит, ангина) – вторая группа.
Данные первой группы были сопоставлены с аналогичными данными 21 ребенка, также с ОРВИ, осложненными пневмониями, в комплексном лечении которых отсутствовал ТФ (третья группа).
Данные второй группы были сопоставлены с аналогичными данными 29 детей с такими же осложнениями ОРВИ (четвертая группа) также не получавших в комплексной терапии ТФ.
Результаты сопоставимых исследований в первой и третьей группах представлены в таблицах №1 и №2.
Из таблицы 1. следует, что при равных сроках поступления в ( 2 – 4 дни от начала клинических проявлений ОРВИ ) начиная с первого дня пребывания в стационаре, продолжительность отдельных клинических симптомов заболеваний существенно и статистически на различалась у больных 1 и 3 групп. Однако, в группе детей, получавших трансфер факторы, отмечено
достоверное снижение продолжительности интоксикации (3,4±0,19< 4,15±0,18; P<0,05), длительности интенсивного кашля (5,8±0,16 <6,7±0,23; P<0,05) и продолжительности хрипов в легких (3,66±0,34<6,11±0,23; P<0.05).
